Síndrome de Churg-Strauss

O que é?

       A síndrome de Churg-Strauss, forma de inflamação granulomatosa rica em eosinófilos, é uma desordem multissistêmica também conhecida como granulomatose alérgica ou angiíte de Churg-Strauss e caracterizada por rinossinusite crônica, asma e proeminente eosinofilia em sangue periférico. Embora os órgãos mais acometidos sejam o pulmão e a pele, a síndrome pode acometer quaisquer dos sistemas, incluindo cardiovascular, gastrointestinal, renal e sistema nervoso central.    Vasculite extrapulmonar está associada a índices maiores de morbi-mortalidade.

Sintomas

Fases da doença

1) Fase prodrômica: caracterizada pela presença de doença alérgica, mais comumente asma ou rinite alérgica. Pode durar de meses a anos.
2) Fase eosinofílica/ infiltração tecidual: presença de eosinofilia periférica elevada e infiltração tecidual por eosinófilos, observada em pulmão, trato gastrointestinal e outros.
3) Fase vasculítica: acometimedno de vários órgãos, desde coração e pulmões até nervos periféricos e pele, por vasculite necrotizante sistêmica. Ocorre geralmente na 3ª e 4ª decadas de vida e aumenta o risco de mortalidade. Pode ser acompanhada de sinais e sintomas constitucionais não-específicos, como febre e perda de peso.

Asma e doença pulmonar

      A asma é uma condição clínica importante e está presente em mais de 95% dos pacientes, podendo preceder a fase vasculítica em cerca de 8 a 10 anos.
      A Síndrome de Churg-Strauss é suspeitada, principalmente, em pacientes com asma mal-controlada mesmo com uso de doses moderadas de glicocorticoide inalado.
     Outro achados pulmonares, encontrados em 50-70% dos pacientes incluem opacidades pulmonares com eosinofilia, efusões pleurais (frequentemente eosinofílicas), nódulos que raramente apresentam cavitações e hemorragia alveolar.

Vias aéreas superiores e ouvidos

     Além da rinite alérgica, bastante comum, outros achados que podem ser encontrados na SCS são: obstrução nasa, sinusite recorrente, pólipos nasais, otite serosa crônica e perda auditiva sensorineural (possivelmente como reflexo da severidade da rinossinusite).
     Achados de lesões necrotizantes da nasofaringe e trato respiratório superior são mais característicos de Wegener e menos comuns em SCS.

Pele

     O envolvimento cutâneo é um dos acometimentos mais comuns da fase vasculítica da SCS (50-66%) e se apresenta, comumente, como nódulos subcutâneos nas faces extensoras de braços, cotovelos, mãos e pernas. A biópsia dessas lesões, em geral, releva granulomas. Outros achados possíveis são: púrpura palpável, rash eritematoso macular ou papular, e lesões hemorrágicas, que variam de petéquias a equimoses extensas.

Cardiovascular

     O envolvimento cardiovascular é uma das manifestações mais sérias da síndrome e responsável por aproximadamente 50% dos óbitos a ela relacionados. As principais manifestações clínicas incluem sinais de falência cardíaca e anormalidades no ritmo cardíaco.

Neurológico

     Neuropatia periférica conhecida como Mononeurite Múltipla pode ocorrer em cerca de 75% dos pacientes.

TGI

     Gastroenterite eosinofílica, caracterizada por dor abdominal, diarréia, sangramento GI e colite, pode preceder ou coincidir com a fase vasculítica da SCS.

Musculoesquelético

     Mialgias, poliartralgia migratória e artrite franca podem acometer 40-50% dos pacientes na fase vasculítica.

Diagnóstico

     A presença de 4 ou mais critérios dentre os 6 listados abaixo confere sensibilidade de 85% e especificidade de 99,7% para SCS.

•  Asma (história de sibilos ou achado de sibilos difusos à expiração)
•  > 10% eosinófilos na contagem diferencial de leucócitos.
•  Mononeuropatia (incluindo múltipla ou multiplex) ou polineuropatia.
•  Opacidades pulmonares migratórias ou transitórias detectadas à radiografia.
•  Anormalidades de seios paranasais.
•  Biópsia contendo vaso sanguíneo apresentando acúmulo de eosinófilos em áreas extravasculares.

Tratamento

       O tratamento da síndrome de Churg-Strauss baseia-se numa escala de gravidade dos principais órgãos acometidos, cada um contribuindo para um ponto, em ordem crescente de gravidade: trato gastrintestinal (sintomas), proteinúria (> 1g/d por três dias), insuficiência renal (C > 1,5 mg/dL), alterações em sistema nervoso central e cardiopatia. Nestes casos, após a introdução de corticoterapia com metilprednisolona (1 mg/d), a ciclofosfamida (4-5 mg/d) é introduzida se houver mais de um ponto na escala. A taxa de remissão para tais pacientes é de 80%, com reatividade em torno de 25% e sobrevida em dez anos de 79,4%.
      Obtida a remissão inicial, mantém-se prednisona (1 mg/kg) por um mês, com redução paulatina, e ciclofosfamida (2 mg/kg) por um ano.
      O maior problema do tratamento são os seus efeitos colaterais, principalmente com a ciclofosfamida, o que pode ocorrer em 42% dos casos. A vigilância constante, com hemograma e urina I seriados podem detectar formas de mielossupressão e de hematúria (17% e 40% dos casos respectivamente), as quais podem evoluir para aplasia de medula e neoplasia vesical (15%). Infecção recorrente é outro problema que se origina da imunossupressão, o que seria ainda um fator de gatilho para a teoria de superantígenos já citada. A infertilidade, principalmente relacionada ao sexo feminino pode chegar a 57% dos casos, e a probabilidade de desenvolvimento de linfoma aumenta em onze vezes na população imunossuprimida com ciclofosfamida. Portanto, adquirida a remissão imediata, o melhor tratamento é aquele que menos efeitos deletérios causará ao paciente. Outras drogas já foram estudadas, em sua maioria para pacientes vasculite ANCA-associada. A azatioprina é uma alternativa, porém, em estudo com 115 pacientes, 34% deles eram portadores de ANCAp positivo. A sobrevida foi muito semelhante à do grupo de pacientes tratados com prednisona e ciclofosfamida.
     A imunoglobulina humana endovenosa pode ser uma alternativa segura na dose de 400 mg/kg/dose em sessões mensais para aqueles pacientes que apresentam neuropatia periférica, ou mesmo lesão direta de vasa nervorum com conseqüente déficit motor. O bloqueio na ativação linfocitária, ação direta na cascata de coagulação e diminuição da reação linfóide são efeitos que determinam controle de doença, principalmente naqueles casos em que o tratamento clássico combinado não surtiu efeito. Espera-se cerca de 75% de resposta com essa terapêutica. A plasmaferese, da mesma forma, é usada como adjuvante nos casos mais graves e tem sua indicação principal para aqueles pacientes com dano renal acentuado, assim como com neuropatia periférica refratária a tratamento com corticóides. A remoção de substâncias tóxicas como citocinas, auto-anticorpos e imunocomplexos estabiliza a atividade do sistema reticuloendotelial e das células T, levando à estabilidade clínica da doença. O micofenolato mofetil (MMF), um antimetabólito específico usado correntemente em transplantados renais e de fígado, vem sendo testado como promessa de segurança terapêutica para granulomatose de Wegener, mas sem evidência clara para uso na síndrome de Churg-Strauss. Numa descrição de caso de síndrome de Churg-Strauss, tratada com micofenolato mofetil durante um ano e seis meses, associado a prednisona (25 mg/d), houve boa resposta, com melhora dos sintomas clínicos, ganho de 100% no volume expiratório forçado no primeiro segundo e normalização da eosinofilia periférica, aumentando a possibilidade de seu uso em maior escala no futuro. Os inibidores de fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) têm seu papel nas formas graves e/ou refratárias. Estudo recente com 32 pacientes utilizou Infliximab^® (0,5 mg/kg, nas semanas 0, 2, 4, 6 e 10 de tratamento), associado a corticóides, durante um ano, com reinfusão a cada seis semanas até remissão completa. Houve bloqueio persistente da destruição endotelial pela ativação neutrofílica ANCA-induzida, determinando remissão de 88% e possibilidade de redução mais rápida de corticóides. A reativação de 20% foi considerada como escape, já que uma parcela da amostra portava ANCA-c positivo. O maior problema, no entanto, foram as infecções recorrentes (21%), muitas vezes graves e de vários sítios, como infecções do trato urinário, principalmente por klebsiella. Outros patógenos encontrados foram: nocárdia, hemófilos, estafilococos e micobactérias, estas últimas um sério problema em se tratando da realidade brasileira. Ainda, nestes casos, o uso de imunosupressor foi fator de risco adicional para ocorrência de infecções. O uso de interferon-a ainda vem sendo testado, porém, está clara a substituição em relação à toxicidade da ciclofosfamida. Sua ação mielossupressora ocorre diretamente na produção de eosinófilos, o que em última análise, acarreta diminuição da liberação de grânulos eosinofílicos, causando assim, menor lesão tecidual.  Apesar dos fortes indícios de controle de vasculite, mais estudos são necessários para seu uso em larga escala.